心肌化学仟维化是成百上千心脏，十分重要疾患黑心愈后的重中之重要素，到目前为止缺乏性会直接重视成化学仟维受损细胞的视频特效医疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅仅证明了心肌纤维棉化的北京现代新款能够引起病发的措施，还出现了款已应用口服药物的新应用场景，为某些薄弱环节引发了超越性解决处理工作方案。

探索然而

01、管理的本质靶点

SNO-PKM2在心肌食物纤维化中特喜欢的人上升

研究通过S-亚硝基化绘制蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出于CFs、心肌神经细胞中未监测到，称为目标研究方案人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，声明NO是掩盖种类。这样察觉到第二次指明SNO-PKM2是心肌纤维材料化的活性聊天掩盖蛋白质，为机理分析确定层面靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏病玻璃纤维化过程中中提升

02、表达位点

Cys49和Cys326是要素功效位点

利用色谱仪色谱-串联和并联质谱定量分析，精准脱贫司法鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现重要位点。基本功能验正出现，不说话了内源性PKM2后，利用表答Cys49/326S双变异体（MUT）可完完全全阻隔AngII介导的SNO-PKM2上升，并能够抑制CFs重置符号物α-SMA表答，且不关系基线阶段下PKM2的四聚化和酶抗逆性。

图2 PKM2的S-亚硝基化遭受在Cys49/326位点

03功效相互作用

SNO-PKM2仰制PKM2吸附性驱动软件CFs启用

设备构造数据分析出现Cys49和Cys326是在PKM2催化反应设备构造域，体现后可以变低PKM2酶可溶性，受损其高可溶性四聚体设备构造（双变化体可修复）。特点上，SNO-PKM2完成可以抑制PKM2，带来糖酵解困难重重、磷酸戊糖路线刺激启动的排泄重程序语言，而且导致线粒体耗氧率变低、ROS增高、膜电势差误删，结果着力推进CFs繁衍及向肌成弹性纤维細胞变化。心衰病员心肌组建中PK酶可溶性相关性不高于供体，证实了一项特点改变了。

图3 SNO-PKM2带动二尖瓣成植物纤维棉体细胞系向肌成植物纤维棉体细胞系变化

04、原子核共识机制

GSN信任路线能够线粒体过分分裂主义

根据免疫力共悠长岁月中实现质谱阐述，需求出与PKM2相互之间用的凝溶胶球淀粉酶（GSN）为目标上下游分子结构。科学实验表明，AngII激起后，PKM2与GSN实现减低，GSN与原因相应球淀粉酶1（DRP1）实现增加。机能上，SNO-PKM2根据降低了PKM2四聚化，产生GSN，推进DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转化，触发线粒体过早分化，不可能修改密码CFs。敲低GSN或调节CaMKII可传导该过程中，瓦解纤维素化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依赖症性玩法介导DRP1的线粒体转位

5、身体里证实

PKM2敲除更重黏胶纤维化，变动体可消灭

融合CFs特女性朋友PKM2经济条件性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀手木后显示：cKO小鼠心抽缩/舒张实用功能严重破坏（EF、FS降低了，E/E’曾加），心肌肥大、胶原磨合偏态曾加，查证CFs中PKM2损坏更重玻纤化。向cKO小鼠转染SNO抵触型PKM2双突然变化体后，以上所述方面的问题表型均偏态瓦解，而转染野生植物型PKM2没有此效用，还心肌公司中SNO-PKM2品质、线粒体分裂主义情况恢复没问题没问题。

图5 SNO-PKM2可成脂TAC小鼠时有发生心室肥大和心室化学纤维化

06、制疗空间

mitapivat用药量忽略性改善纤维板化

身体实验室室界面显示，mitapivat分子量依耐性增高PKM2活力，降低食物纤维棉化标签物表达爱；体中实验室室中，TAC小鼠受到mitapivat（10/50mg/kg，每天多次）后，心肌功能性、心肌肥大及食物纤维棉化均特殊解决（P<0.0001），高分子量能致EF、FS临近正常值技术。不仅如此，mitapivat具有特征預防（TAC后当即给药）和方法（TAC后2周给药）反应，且无很明显肝肺肾副反应。

图6 mitapivat预工作减少了TAC诱导型的心肌化学纤维化和脑力哀竭

小文章工作小结

本论述第一次体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌仟维化”的全版制度：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化的功效突显，能够 控制其活性酶类与四聚化、串扰GSN互为的功效，能够DRP1介导的线粒体过激裂开，最中促活CFs。PKM2促活剂（特别是是mitapivat）可传导本病理信号通路，效果缓减仟维化。mitapivat已获准临床实践的研究拜谱生物，安全级别高性确立，有机会快捷有序推进至心肌仟维化临床实践的研究论述，为这种不足靶向药物诊疗的重大疾病给出新策略性。

拜谱总结ppt

该研究方案首个折射出SNO-PKM2（Cys49/326位点）确认GSN-DRP1信号径路驱使线粒体太过裂变，结果提高心肌成化学合成棉纤维細胞加剧心肌化学合成棉纤维化；FDA应用控制药物mitapivat可确认提高PKM2中医该信号径路，为心肌化学合成棉纤维化给出新控制方法。

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借鉴论文资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.